破茧成蝶！香雪制药TAEST16001十年研发路

　　2019年，当香雪生命科学（XLifeSc）的TAEST16001注射液获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE，NMPA）临床试验默示许可时，中国细胞治疗领域悄然翻开了一个新的篇章。这是中国首个获得IND批件的TCR-T细胞治疗产品。五年后的2024年，当TAEST16001被CDE纳入突破性治疗品种名单，并以其II期临床数据再度亮相ASCO年会时，人们开始意识到，中国在实体瘤细胞免疫治疗这条赛道上，正从追赶者变为领跑者。而当下，TAEST16001正式开启确证性临床试验，更是中国TCR-T细胞治疗发展史上的又一重大里程碑。

　　回首过往，这是一场长达十余年的技术攻关，是一群科学家与企业家在“高投入、长周期”的新药研发丛林中的执着跋涉。

 

 

　　缘起：从概念到产品的技术突围

　　TCR-T，全称T细胞受体工程T细胞疗法，与大众熟知的CAR-T同属过继性免疫细胞治疗。两者的区别在于识别机制：CAR-T识别的是肿瘤细胞表面的抗原，而TCR-T可以识别细胞内任何被降解后呈递在细胞表面的短肽——这意味着TCR-T能触及的靶点范围更广，在实体瘤治疗中天然具备理论优势。

　　然而，理论优势转化为临床可用的产品，需要跨越一道关键的技术门槛——亲和力。人体免疫系统存在一套精密的“自我审查”机制：在胸腺发育阶段，对自身抗原有过高亲和力的T细胞会被清除。而肿瘤相关抗原（如癌症-睾丸抗原）恰恰在正常组织中也有低水平表达（仅限睾丸等免疫豁免部位），因此人体内天然存在的、针对这类抗原的T细胞受体（TCR）亲和力普遍偏低，难以有效杀伤肿瘤。

　　换言之，要开发以肿瘤相关抗原为靶点的TCR-T疗法，必须通过技术手段“增强”TCR的亲和力，使其既能识别肿瘤，又不至于攻击正常组织。这是一场在钢丝上的舞蹈——亲和力不够，无效；亲和力过强，可能引发脱靶毒性。

　　香雪生命科学的技术团队从2013年开始搭建TAEST技术平台（TCR Affinity Enhanced Specific T-cell Therapy），以TCR噬菌体表面展示技术为基础，结合高通量表面等离子体共振（SPR）筛选，打造了一套自主知识产权的亲和力增强技术体系。彼时，全球范围内掌握这一核心技术的公司屈指可数，Adaptimmune/Immunicore是其中之一，香雪生命科学是国内首家、全球第二家。

　　技术平台的搭建只是第一步。真正将技术转化为产品的过程，充满了漫长的试错与验证。从靶点选择、TCR筛选、慢病毒载体构建，到细胞生产工艺开发、质量控制体系建立，每一步都伴随着“此路不通”的警示。新药研发的残酷之处在于，你永远不知道是第99次失败之后迎来成功，还是这条技术路径根本就走不通。

　　该产品首次用于临床试验是2017年的IIT研究，此项临床试验是科学家、企业家、医生、患者都渴望的一次研究。彼时，全球范围内还没有一款TCR相关药物或细胞治疗产品上市。实践是检验真理的唯一标准，过去所有的理论、技术、工艺，将在这项研究中首次得到检验。结果是令人鼓舞的，该产品在人体上的安全性首次得到了确认，整个过程安全可控；初步看到了疗效，非常震撼的是，其中一位滑膜肉瘤患者在回输一次后不久便出现部分缓解（PR），随后又出现完全缓解（CR ），截至2025年7月，7年随访仍为CR；在回输后7年多时间依然能检测到病人体内相关的免疫细胞（CD3, CD4 , CD8, Tet+ T细胞等）数量仍保持一定的水平。换句话说，这位癌症患者，被TAEST16001注射液临床治愈。

 

　　I期临床：中国数据的全球首秀

　　2020年3月，TAEST16001的I期临床试验在中山大学肿瘤防治中心和北京大学肿瘤医院正式启动。这是一项针对HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者的剂量递增和拓展性研究。

　　软组织肉瘤是一种相对罕见的实体瘤，但对于晚期患者而言，治疗选择极为有限，预后极差。选择这一适应症作为切入点，既有科学考量——NY-ESO-1在软组织肉瘤中的表达率较高；也有临床需求的现实考量——患者群体明确，未满足需求迫切。

　　I期研究共入组12例软组织肉瘤患者，83.3%的患者既往至少接受过2线化疗。按照研究方案，患者首先接受低剂量的环磷酰胺联合氟达拉滨进行淋巴细胞清除，随后回输1×10⁹~2×1010个TAEST16001细胞，回输后使用低剂量白介素-2维持体内TCR-T细胞的存活。

　　安全性的初步结果令人鼓舞。研究未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。最常见的三级以上不良事件是淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血——这些主要归因于淋巴细胞清除的前置条件，而非TCR-T细胞本身。2例患者出现2级细胞因子释放综合征，经对症治疗后消退，未观察到神经毒性或与细胞输注相关的严重不良事件。

　　有效性数据则让研究者看到了希望的曙光。12例患者中，客观缓解率（ORR）达到41.7%，5例患者达到部分缓解；疾病控制率为83.3%；中位无进展生存期（PFS）为7.2个月；中位缓解持续时间（DOR）为13.1个月。

　　这一组数据意味着什么？在国际同行中，葛兰素史克（GSK）等大型药企开发的同靶点产品，I期临床的ORR数据大致在30%~50%区间。TAEST16001的疗效不仅与国外同类产品相当，甚至在部分指标尤其是安全性上更优。对于一个自主研发的中国创新药而言，这无疑是一份来之不易的成绩单。

　　2022年6月，TAEST16001的I期临床研究结果以专题口头报告的形式亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，成为该届年会上少数几个来自中国的口头报告之一。现场参会的国际同行给出了积极反馈——在一个长期由欧美主导的领域，中国的原创产品开始占据一席之地。

　　2023年8月，这项研究发表于国际著名期刊Cell Reports Medicine（IF=16.988）。期刊特邀美国西北大学教授撰写特别点评，高度评价这项研究“为过继性T细胞免疫疗法在晚期软组织肉瘤的临床转化中迈出关键一步”。对于一项I期临床研究而言，这样的学术认可并不常见。

 

　　II期推进：从概念验证到确证性证据

　　I期研究解决的是安全性和初步有效性的问题。要证明一种新药真正有效，需要更大样本量的II期乃至III期确证性研究。

　　2022年7月8日，中山大学肿瘤防治中心作为首家研究中心，召开了TAEST16001的II期临床研究项目启动会。两个月后，北京大学肿瘤医院作为第二家牵头单位完成启动。II期研究延续了I期的开放标签、单臂设计，旨在进一步评估TAEST16001在晚期软组织肉瘤患者中的有效性和安全性。

　　2024年6月，II期临床的阶段性总结数据再次入选ASCO年会。截至2024年4月，8例受试者入组，均为经多次标准系统治疗后无有效选择的患者。数据显示，II期研究的安全性与I期研究一致，可控可管理。由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率达到50%（4/8），IRC和研究者评估的中位PFS均为5.9个月。

　　从I期的41.7%到II期的50%，随访仍在进行中，疗效趋势的延续，为产品进入下一阶段临床开发提供了有力支持。

　　值得一提的是，2024年7月30日，CDE将TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单。这一认定意味着CDE将为后续临床试验沟通、技术问题咨询等优先配置资源，有望加速产品的上市进程。在中国创新药的监管体系中，突破性治疗认定通常被视为产品具备“明显临床优势”的官方背书。

 

　　拓展：从单一适应症到多线布局

　　新药研发是一场漫长的消耗战。单一适应症的临床开发周期长、市场空间有限，对于企业而言，拓展适应症是降低风险、提升产品价值的战略选择。

　　2024年至2025年，TAEST16001先后新增获批食管癌与非小细胞肺癌适应症的IND。这意味着，这一产品的临床开发版图从软组织肉瘤拓展到了多个高发实体瘤领域。食管癌和非小细胞肺癌在中国均有庞大的患者群体，且现有治疗手段的疗效有限，存在巨大的未满足医疗需求。

　　从技术角度看，不同适应症之间的转化并非简单的复制粘贴。肿瘤微环境的异质性、靶抗原的表达差异、患者群体的HLA分型分布，都可能影响TCR-T细胞的疗效。因此，每一新增适应症都意味着新一轮的临床探索与验证。

 

　　新药开发的底色：长周期、高投入

　　回顾TAEST16001从技术平台搭建到II期临床的历程，可以清晰地看到新药开发的典型轨迹：2013年启动技术研发，2019年获得IND批件，2020年I期临床首例入组，2022年I期数据亮相ASCO，2024年II期数据再次亮相、获突破性治疗认定——从技术起步到II期完成，前后历时十余年。

　　这十余年间，企业需要持续投入研发资金，维系技术团队，应对临床试验中可能出现的各种变数。对于一家专注于TCR-T领域的生物技术公司而言，产品上市前的漫长岁月里，没有销售收入，没有现金流，只有持续的资本支出和不确定性。在这个过程中，任何一个环节——靶点选择、TCR亲和力优化以及对特异性的把控、临床试验数据、监管审批等的失利或者不及预期、受阻——都可能让前期投入付诸东流。

　　新药研发领域盛行一个广为人知的“双十定律”：十年时间，十亿美元投入，才能将一款新药从实验室推向市场。对于细胞治疗这类高度定制化的产品，其研发成本更甚于此。

 

　　展望：TCR-T的下一站

　　TAEST16001的横空出世，标志着中国在TCR-T这条赛道上已具备赶超欧美的能力——它是中国首个获得IND批件的TCR-T产品，也是首个进入确证性临床/关键临床试验、即将成为国内首个获批上市的TCR-T产品，更有可能成为全球首个上市的针对NY-ESO-1靶点治疗实体瘤的TCR-T产品。

　　细胞免疫治疗的下一个十年，属于实体瘤。而TCR-T能否成为攻克实体瘤的那把钥匙，取决于技术、资本、监管、产业的协同推进。从TAEST16001的开发历程来看，中国在这一领域的研发能力和临床转化能力，已经具备与国际同行同台竞技的基础。

　　新药研发是一场没有终点的马拉松。每一次突破的背后，都是无数次的试错、坚持和迭代。TAEST16001的故事，既是一家中国Biotech的成长史，也是中国创新药从“跟跑”到“领跑”的一个缩影。在这条路上，没有捷径可走，只有对科学规律的敬畏，对临床价值的坚守，和对患者需求的回应。