新突破！香雪生命科学TCR-T疗法获重大进展

　　2025年12月22日，香雪生命科学技术（广东）有限公司（以下简称“香雪生命科学”）收到国家药品监督管理局药品评审中心（CDE, NMPA）签发的《药物临床试验批准通知书》，香雪生命科学自主研发的高亲和力TCR-T细胞治疗产品“XLS-103注射液”新药临床试验申请（IND）（受理编号为：CXSL2500856 CXSL2500857），正式获得CDE的临床试验许可，该细胞治疗产品本次获批两个适应症：

　　获批适应症1：用于治疗基因型为HLA-A*11:01，肿瘤新生抗原KRAS G12V突变阳性的晚期非小细胞肺癌。

　　获批适应症2：用于治疗基因型为HLA-A*11:01，肿瘤新生抗原KRAS G12V突变阳性的晚期胰腺癌。

 

 

　　“XLS-103注射液”是香雪生命科学第三款高亲和力TCR-T细胞治疗产品，靶点是由HLA-A*1101及其递呈的KRAS G12V突变肽组成的pHLA复合物。

 

　　关于靶点KRAS G12V/HLA-A*1101

　　KRAS蛋白是由克里斯汀鼠肉瘤病毒基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）编码的一种小GTP酶，参与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等活动，被认为是调控细胞生命周期的信号开关。然而KRAS基因容易发生突变导致下游信号通路的过度激活，是肿瘤疾病发生发展的重要因素。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12C、G12V、G12D、G12A等亚型，不同肿瘤中突变率有差异，以G12C、G12V和G12D突变为主。KRAS突变阳性的癌症中，最主要的三种癌症为胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌。

 

　　KARS突变的促癌机理

　　在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸（GDP）结合时，处于失活状态；当它与鸟嘌呤核苷三磷酸（GTP）结合时，处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。正常状态下的KRAS蛋白与GDP结合，还是与GTP结合，受到上游信号的调控。

　　但当KRAS蛋白发生G12D、G12V、 G12C等突变后，将失去上游信号控制，一直与GTP结合，将自身锁定在激活状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。这些下游信号通路打开之后，会刺激细胞增殖、迁移，最终促成肿瘤发生。

 

　　KRAS G12突变是众多实体瘤癌种的理想治疗靶点，但靶向药匮乏

　　KRAS基因突变是目前发现的为数不多的能在部分肿瘤患者中共享的基因突变，同时它还是肿瘤驱动基因，从药物开发的视角来看，它是非常理想的肿瘤靶点。然而KRAS蛋白由于其光滑的表面和对核苷酸的高亲和力，KRAS基因突变曾被称为世界上最难对付的突变，该靶点在被发现之后长达40年的时间里，均无靶向药诞生。直到2021年美国FDA 宣布加速批准安进 (Amgen, US) 公司开发的 Lumakras (sotorasib, AMG510) 上市，才打破了KRAS靶点“不可成药”的“魔咒”。

　　该魔咒被解除之后，全球至今陆续已有5款KRAS抑制剂药物相继上市，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热，在今年4月份美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年大热的双抗，受到国际大型MNC的密切关注。

　　需要注意的是，已上市的这5款KRAS抑制剂药物，其靶点均为KRAS G12C，且适应症均为非小细胞肺癌，严重的靶点同质化可以反映出开发小分子抑制剂的策略对于G12D、G12V突变仍然是难于突破的，这导致了G12D和G12V突变目前仍无相关药品上市，临床需求巨大。

 

 

　　TCR-T疗法带来KRAS突变靶点药物的全新开发策略

　　与传统的靶向药开发策略不同，TCR-T疗法不依赖于KRAS蛋白自身的结构，不需要考虑其与GTP高强结合、蛋白结构缺乏药物结合口袋等因素。KRAS突变蛋白（不限于G12）可在肿瘤细胞内正常代谢酶解，形成携带有突变（如G12V）的短肽，这些短肽可被HLA递呈至肿瘤细胞表面，被TCR-T细胞识别，并产生杀伤。

 

 

　　XLS-103注射液是一款市场潜力巨大的产品，尤其在中国

　　作为TCR-T的靶点，KRAS G12V突变肽表位“VVGAVGVGK”可以被多个HLA-I型分子（包括HLA-A*11:01, A*03:01等）递呈在细胞表面，其中A*11:01在中国人群分布是最广泛的，含该等位基因(包括纯合子、杂合子)的人群占比超过40%，因此HLA-A*11:01限制的KRAS G12V表位是非常理想的适合中国人群的靶点，这正是本次获批IND的TCR-T细胞产品“XLS-103注射液”的靶点。

　　除了本次获批的两个适应症之外，KRAS G12V突变在其它肿瘤中也有表达，如结直肠癌、子宫内膜癌和胆管癌等，香雪生命科学后续将会进一步拓展XLS-103的适应症范围。据分析统计，XLS-103可治疗的代表性癌种，在中国每年符合其治疗条件的新发病例数将超过50000例。

 

　　关于胰腺癌（PC）

　　胰腺癌是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，因其发病隐匿、进展迅速、治疗难度大，素有“癌中之王”之称。近年来，其发病与死亡负担在全球及中国均持续上升。中国国家癌症中心发布的最新数据显示，中国胰腺癌年新发病例数约为12万例，死亡病例数约为11万例，死亡率与发病率接近（死亡率/发病率比≈0.9），反映出其极差的预后。患者中仅约15-20%为可切除的局部进展期（I-II期），其余80-85%确诊时已为局部晚期（不可切除，III期）或远处转移（IV期），失去根治性手术机会。传统治疗效果有限，生存期短，手术切除后5年生存率仅约15-20%；不可切除或转移性患者的主要治疗手段是化疗，但客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）仅约20-30%；二线治疗的ORR不足10%；放疗多作为局部晚期患者的姑息手段；靶向治疗仅使少数特定人群获益（ORR约20-30%）；免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）单药或联合治疗在胰腺癌中响应率极低（普遍＜5%），尚未成为标准方案。中国胰腺癌5年生存率约为7.2%，是所有主要恶性肿瘤中生存率最低的癌种之一。

　　尽管近年来胰腺癌的基础研究与临床转化取得一定进展，但整体仍面临巨大挑战，现有化疗方案疗效已达瓶颈，靶向/免疫治疗仅覆盖极少数特定人群，亟需开发新的兼顾疗效和安全性的药物，以满足巨大的临床需求。

 

　　关于非小细胞肺癌（NSCLC）

　　肺癌在中国占据所有癌症发病率和死亡率的首位，中国国家癌症中心发布的最新数据显示，中国肺癌年新发病例数约为106万例，死亡病例数约为73万例。肺癌的死亡人数占所有恶性肿瘤死亡人数的比例达28%，成为中国癌症死亡的第一病因。

　　非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%，非小细胞肺癌包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等多种亚型，其治疗方式和预后与小细胞肺癌存在明显差异。目前非小细胞肺癌治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向疗法、免疫疗法等。由于肺癌早期缺乏特异性症状，大多数的患者在确诊时已属晚期，失去手术治疗机会，化疗总的有效率为 25-35%，疾病进展时间 4-6个月，中位生存时间 8-10个月，1 年生存率为 30-40%，2 年生存率为 10-15%。

　　肺癌是一个严峻的公共卫生问题，近年来，尽管医疗技术有所进步，肺癌的发病率和死亡率在中国仍呈上升趋势。对于中晚期非小细胞肺癌患者一直以来都存在着巨大未被满足的临床需求，非常亟需开发新一代的治疗药物（如细胞治疗），以图提高治疗有效率，降低肺癌的死亡人数。

 

　　关于香雪生命科学

　　香雪生命科学技术（广东）有限公司（简称“香雪生命科学”或“XLifeSc”）是香雪制药控股子公司，是一家聚焦TCR领域的细胞免疫治疗产品和技术的研发企业，是国内TCR-T细胞免疫治疗的头部企业。公司以“解决人类健康难点，树立肿瘤治疗标杆”为愿景，以“聚焦TCR，赋能T细胞，攻克实体瘤”为使命。

　　香雪生命科学具有自主知识产权的TCR核心技术，拥有完整的TCR-T细胞治疗产品研发平台和生产制备体系，其中TCR-T细胞治疗产品研发平台包含：①抗原肽发现平台，②TCR亲和力优化平台，③TCR-T全流程开发平台；TCR-T细胞治疗产品生产制备体系包含：①自动化细胞生产平台，②质控平台。已形成TCR-T细胞产品全链条的创新产业链。

　　香雪生命科学TCR-T产品和储备管线布局广泛，靶点丰富涉及包括CT抗原、新生抗原和病毒抗原等几乎所有与肿瘤相关的特异性抗原，涵盖A0201、A1101及A2402等多个以中国人群居多的HLA基因型，适应症覆盖多种临床难治的实体瘤，处于国际领先水平。

　　目前，香雪生命科学有三个产品已在中国获得IND批件，其中第一个产品是TAEST16001，适应症为软组织肉瘤（后拓展食管癌和非小细胞肺癌），目前在中国完成I期临床试验和II期临床试验第一阶段的研究工作，被纳入突破性治疗品种名单，进入确证性临床试验阶段，有望成为中国第一个全球第二个上市的TCR-T细胞治疗产品；第二个产品是TAEST1901，适应症为原发性肝癌及其他实体瘤，正在启动I期临床试验；第三款产品是XLS-103，适应症为晚期胰腺癌、非小细胞肺癌，目前已分别获批IND，正在筹备I期临床试验。